日本参天制药联手英国慢病毒载体制造商Oxford，布局眼科基因疗法丨医麦猛爆料

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2019年6月29日/医麦客 eMedClub/--今年5月，英国领先的基因和细胞治疗公司Oxford Biomedica获得了诺和诺德基金会(Novo Nordisk Foundation)的全资控股子公司5350万英镑的现金投资，以换取该公司10%的股份。资金将支持Oxford针对肿瘤和遗传性眼部疾病的基因和细胞疗法的开发。

6月26日，Oxford Biomedica(以下简称: OXB)宣布与日本处方眼科药品市场领导者Santen Pharmaceutical(参天制药, 以下简称: Santen)达成合作协议，以研究和开发用于治疗遗传性视网膜疾病的基因治疗产品。旨在产生临床前概念证明，使用OXB开发和制造的慢病毒载体治疗遗传性视网膜疾病。

该合作包括使用OXB的LentiVector®平台和获得其工业规模制造能力的许可。OXB有权在Santen行使LentiVector®平台选择权时获得未披露的里程碑付款，以及开发里程碑和最高10%的净销售额版税。Santen对该项目拥有全球商业权利，而OXB保留在美国和欧洲共同发起和参与开发和商业化的选择权。

Oxford Biomedica首席执行官John Dawson说：“我们很高兴在日本建立了第一个合作关系。Santen是一家领先的跨国眼科公司，正在开发一种创新的基因治疗产品，用于治疗一种影响患者的重要遗传性视网膜疾病，该疾病几乎没有或根本没有治疗选择。我们相信我们的慢载体平台特别适合于将大基因传递到眼睛。我们期待着与Santen共同努力并发挥各自在基因治疗载体和遗传性视网膜疾病方面的能力，最大限度地实现这一重要的R&D项目的价值。”

Santen的首席科学官兼全球研发主管NaveedShams博士说：“我们很高兴与Oxford Biomedica合作，利用他们的慢病毒载体平台开发遗传性视网膜疾病的创新疗法。针对遗传性视网膜疾病的基因疗法将使我们能够满足遗传性视网膜营养不良患者的需求。这一重要的合作建立在Santen正在进行的研究工作基础上，作为日本医学研究与发展署CiCLE项目的一部分，并进一步加强了我们应对眼科护理挑战的承诺。”

慢病毒载体领头羊

时至今日，占据基因疗法递送载体半壁江山的分别是慢病毒(lentivirus, LV)和腺相关病毒(adeno-associated virus, AAV)。

▲ LV和AAV作为主要基因治疗递送载体（图片来源：NextBigFuture.com）

相信大家还记得，OXB是为诺华的CAR-T产品Kymriah生产慢病毒载体的唯一供应商！作为慢病毒载体基因治疗领域的先驱，该公司拥有专利的LentiVector®基因递送平台，并基于此开发了多种基因疗法产品(主要针对眼部疾病、中枢神经系统疾病以及肿瘤)。

产品研发方面，凭借LentiVector®慢病毒载体递送技术，该公司与赛诺菲、葛兰素史克(GSK)等一线药企建立了良好合作关系，具有庞大的资金来源，包括工艺开发和生物加工收入以及特许权使用费。此外，该公司针对眼科疾病、帕金森氏病在内的基因疗法也已取得不错的临床进展。

慢病毒载体(lentivirus, LV)以HIV-1(人类免疫缺陷I型病毒)为基础，属于逆转录病毒，它能够避开免疫系统。LV对分裂和非分裂细胞的感染效率能达到30%，而γ-逆转录病毒对大多数细胞的感染效率<30%并且依赖细胞的分裂。因此，慢病毒载体是目前大多数HSC编辑的首选工具，代表公司是bluebird bio。

相对于腺病毒、腺相关病毒，慢病毒载体的一个关键优势是它们能够携带更大、更复杂的转基因，并且随机插入并稳定整合到宿主细胞基因组中，使产物稳定和长期的表达。

不足之处是，慢病毒和γ-逆转录病毒一样存在可能发生插入突变的安全性问题，但后者会整合入基因的5'非翻译区，前者则优先整合进基因的编码区域，从而降低致癌风险。一系列的临床研究证实，LV的安全性更高，适用性也更广。

今年3月，OXB携手微软研究院，利用云计算和机器学习以提高用于细胞和基因治疗的慢病毒载体的生产产量与纯度，同时降低成本。

细胞和基因治疗具有改变现有疗法的潜力，为不同疾病提供长期的潜在治疗选择。第一批产品已经获得批准并可供患者使用，但随着对这些创新疗法需求的增加，递送载体的制造面临着巨大的挑战。可以说，载体的供应是生产制造环节的关键挑战，也是细胞与基因治疗领域中的限制因素之一。

Oxford Biomedica首席商务官Jason Slingsby在一份声明中说到：“与微软研究院的合作将利用我们丰富的数据资源，为优化慢病毒载体质量和提高其产量相关的生物过程提供更深入的见解。我们的目标是实现更快、更便宜以及更可靠的下一代细胞和基因疗法相关的制造，让更多的患者收益。”

老牌眼科药企求创新

Santen创立于1890年，至今已有近130年的历史，是日本眼科医药界的龙头企业，其产品现已覆盖60多个国家的患者。

而大家最熟悉的莫过于它旗下的FX系列眼药水，“抗疲劳”、“防蓝光”，想当年可谓说是人手一瓶。然而最近发现其部分成分具有安全隐患，已被加拿大禁售。

▲ 网红参天眼药水（图片来源：Takaski）

此次涉足基因疗法，也算是老牌药企在创新领域的新布局，凭借对眼科适应症的长期经验，Santen有可能对眼科基因疗法有更好的理解，可以做什么？以及最迫切的需求是什么？

眼科基因疗法市场

眼科疾病是进军基因疗法一个不错的切入口，制药巨头诺华也已经频频布局，参股GenSight Biologics，以及2018年早些时候决定获得Spark Therapeutics的全球首个眼科基因疗法Luxturna在美国以外国家/地区的商业权利。2019年2月，另一家瑞士制药巨头罗氏凭借48亿美元(将近122％的溢价)，与Spark公司达成收购协议。紧接着的3月，百健(Biogen)表示将以约8亿美元的现金收购Nightstar Therapeutics。

遗传性视网膜疾病(IRDs)包括一组由遗传性基因突变引起的罕见疾病，其通常以进行性视网膜变性为特征，导致严重的、双侧的和不可逆的视力丧失。已知260多种基因缺陷可导致IRD。

2017年FDA批准的第一个基因疗法，voretigene neparvovec(Luxturna; Spark Therapeutics)，用于治疗成人或儿科患者RPE65双等位基因突变引起的IRD。该疗法于2018年11月获得欧洲药品管理局(EMA)批准。

IRDs是基因治疗的理想候选适应症，一直在基因疗法向临床转化的最前沿，这一定程度上是由于：

• 大多数导致疾病的基因突变已经被确认；

• 眼睛是易于接近的器官，并且存在相对的免疫豁免；

• 临床试验表明，使用腺相关病毒(AAV)和慢病毒载体进行治疗不会导致实质性的免疫反应或全身不良事件。

最常见的IRDs是视网膜色素变性、无脉络膜症、Leber遗传性视神经病变(LHON)、Leber先天性黑蒙(LCA)、Stargardt病、色盲症(ACHM)和X连锁视网膜劈裂症(XLRS)。各大药企正在开发中的大多数基因疗法也都集中在这些领域上。此外，针对视网膜血管疾病和年龄相关性黄斑变性(AMD)的基因疗法也在开发中，尽管这些病症与单一遗传缺陷无关，但通过基因疗法改造的细胞可以产生阻断致病途径的蛋白质。

根据IQVIA工作人员近日在Nature Reviews Drug Discovery发表的报告，2017年眼科总市场销售额为279亿美元，占整个医药市场的2.8％。过去5年，市场的复合年增长率(CAGR)为6.17％。目前的眼科市场以眼部血管生成修饰化合物为主，在2017财年(FY)，全球销售额达到98亿美元，占眼科总市场的35％。

2017年眼科总市场销售额为279亿美元，占整个医药市场的2.8％（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

Luxturna在2018年的前6个月产生了670万美元的销售额。Spark在2018年第一季度在美国推出Luxturna，每只眼睛价格为450,000美元，双眼价格为850,000美元。增量成本效益比分析表明，假设效益持续10-20年，这个价格比认为具有成本效益高50-75％。然而，Spark已推出支付计划以帮助分摊成本。分析师预计Luxturna的销售峰值差异很大：到2022年将从3.5亿美元到7.5亿美元不等。

目前处于I期、II期或III期的25种基因疗法（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

*其中，AAV-CNGA3尚未进入临床

目前约有25种眼科疾病基因疗法处于I期、II期或III期，其适应证包括IRD，如视网膜色素变性和LCA，以及AMD和葡萄膜黑色素瘤。Applied Genetic Technologies Corporation(AGTC)和MeiraGTx分别领导了眼科基因治疗领域的5项和4项资产。

II期空间是最繁忙的，在此阶段有19种疗法，其中5种用于视网膜色素变性，4种用于色盲症，2种用于LCA。开发中的大多数疗法旨在恢复突变基因(即CHM，编码REP1、CNGA、CNGB、RPE65、RS1或RPGR)。不同的是，AMD相关的基因疗法编码抑制血管生成或抑制细胞死亡的治疗分子和递送视紫红质2的RST-001。

Nightstar的主要候选产品NSR-REP1(AAV2-REP1)最接近潜在的批准，用于治疗无脉络膜症(Choroideremia)。值得注意的是，这是首个针对遗传性眼科疾病获得再生医药先进疗法(RMAT)认定的基因疗法，并且在处于临床试验阶段的眼科基因疗法中，最接近潜在的批准(唯一进入III期)。预计第三阶段研究将在2020年第一季度完成140名患者的全球招募。

著名制药公司Sanofi和慢病毒生产领导者OXB是为数不多的正在开发慢病毒载体基因治疗眼科疾病的公司。

对于特定类型的IRD，能递送更大、更复杂基因，并且潜在耐久性更佳的慢病毒或者能与腺相关病毒递送载体形成互补，最大化眼科基因疗法的益处。

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